El fàrmac emprat, SB-728-T, utilitza la tècnica anomenada de ‘dit de zinc’ i ja ha superat amb èxit els assajos de fase I
Miguel Vázquez – 2012.01.17
L’empresa nord-americana Sangam Biosciences ha anunciat l’inici de diversos estudis clínics de fase II per provar la seva prometedora teràpia genètica amb el fàrmac SB-728-T, que podria suposar una ‘cura funcional’ de la infecció per VIH, segons declaracions de la pròpia companyia. En les passades edicions de la Conferència sobre Retrovirus i Malalties Oportunistes (CROI) i la Conferència Interciencias sobre Agents Antimicrobians i Quimioteràpia (ICAAC) es van presentar les dades procedents d’estudis previs amb aquest fàrmac (vegeu La Notícia del Dia 2011.03.02 i 30 / 09/2011).
El SB-728-T és una proteïna anomenada factor de transcripció amb dit de zinc, que es fixa a la molècula d’ADN (ZFP TF en les seves sigles en anglès) i actua desactivant el gen que expressa els coreceptors CCR5 en la superfície de les cèl · lules CD4. A més de l’esmentat receptor CD4, el VIH necessita un segon ‘punt d’ancoratge’ per poder infectar les seves cèl · lules diana i, en general, utilitza el coreceptor CCR5. Per tant si aquest deixa de ser funcional, al virus li resulta molt més difícil entrar en aquestes cèl · lules immunitàries. De fet, se sap que les persones que de forma natural presenten una única variació genètica determinada (anomenada mutació delta 32) en el gen que codifica el coreceptor CCR5, presenten certa resistència enfront de la infecció pel VIH, mentre que les que tenen dues còpies d’aquesta mutació al gen resulten gairebé immunes al virus.
L’objectiu de la teràpia amb SB-728-T és obtenir una nova població de cèl · lules CD4 que presentin resistència a la infecció per VIH, el que faria que la teràpia antiretroviral resulti innecessària, el que es coneix com a capellà funcional (és a dir, en realitat no s’elimina el virus de l’organisme, però es minimitzen els seus efectes sobre la salut).
El tractament proposat per la companyia consisteix en l’extracció de les cèl · lules CD4 del propi pacient, que serien exposades al fàrmac SB-728-T i, posteriorment, tornarien a injectar en la mateixa persona. Amb això s’espera que, amb el temps, aquestes cèl · lules modificades, resistents al VIH, acabin per reemplaçar les cèl · lules sensibles al virus i, així eliminin o redueixin la necessitat de prendre la teràpia antiretroviral, o almenys que no calgui prendre-la de forma tan contínua.
Segons un representant de l’empresa, les dades procedents d’estudis anteriors de fase I van demostrar l’existència d’una relació estadísticament significativa entre el nombre de cèl · lules-T CD4 circulants amb dos parells de gens CCR5 modificats i la reducció de la càrrega viral de VIH després una interrupció de la teràpia antiretroviral. Els nous assaigs clínics de fase II previstos estan dissenyats de forma específica per confirmar i ampliar aquestes troballes. En ells es provaran dues estratègies per intentar augmentar el nombre de cèl · lules CD4 resistents al virus que s’introdueixen en el pacient:
En el primer (anomenat SB-728-902 i que, en essència, constitueix una prolongació d’un altre assaig actualment en marxa) s’examinarà l’efecte del tractament amb SB-728-T sobre la càrrega viral de les persones amb VIH que hagin heretat una única mutació delta 32 en el gen que codifica el CCR5.
El segon estudi (SB-728-1101) comptarà amb la participació de pacients amb VIH sense la mutació CCR5 delta 32, que rebran un tractament de quimioteràpia abans de la infusió de les cèl · lules CD4 modificades per intentar millorar la proliferació d’aquests limfòcits en el organisme.
Per l’assaig SB-728-902 s’han d’inscriure fins a 20 voluntaris amb VIH que presentin una còpia de la mutació CCR5 delta 32 i que estiguin rebent teràpia antiretroviral en aquest moment. Aquestes persones rebran una única infusió intravenosa de 5.000 a 30.000 milions de cèl · lules CD4 modificades. Dos mesos més tard, aquests voluntaris s’han de sotmetre a una interrupció del seu tractament antiretroviral durant 16 setmanes. Només reprendran la teràpia si el seu recompte de CD4 cau per sota de les 350 cèl · lules/mm3 o si el seu nivell de càrrega viral es manté per sobre de les 100.000 còpies / ml durant tres setmanes consecutives. Transcorregudes les 16 setmanes previstes, només els pacients que mantinguin una càrrega viral indetectable seguiran sense prendre fàrmacs antiretrovirals.
Per la seva banda, amb l’assaig SB-728-1101 es pretén principalment avaluar la seguretat i tolerabilitat d’un tractament de quimioteràpia amb Cytoxan ® (ciclofosfamida), que es administraria un dia abans de la infusió de les cèl · lules-T CD4 modificades. Cytoxan ® és un fàrmac emprat per reduir de forma temporal el nombre de cèl · lules CD4 en l’organisme, que ràpidament es recupera en interrompre la presa del medicament.
La quimioteràpia per crear les condicions adequades ha estat emprada per augmentar la possibilitat que les cèl · lules trasplantades prosperin en el tractament del càncer i de nombroses malalties autoimmunes. El fàrmac Cytoxan ® ha estat emprat amb anterioritat en persones amb VIH i els estudis evidència que, encara que redueix la concentració de limfòcits CD4, no té un efecte a llarg termini sobre el recompte d’aquestes cèl · lules.
A més de la seguretat, l’estudi avaluarà l’efecte de Cytoxan ® administrat de forma intravenosa en tres dosis possibles: 200mg, 500mg o 1.000mg sobre la posterior proliferació de les cèl · lules modificades, l’efecte del tractament amb SB-728-T sobre la càrrega viral després de la interrupció de la teràpia antiretroviral, el canvi del recompte de CD4 i la persistència a llarg termini de cèl · lules modificades. Aquest estudi comptarà almenys amb 9 persones amb VIH que estiguin rebent teràpia antiretroviral.
Sis setmanes després de la infusió dels limfòcits modificats, els pacients amb un recompte de CD4 d’almenys 500 cèl · lules/mm3 passaran per una interrupció de tractament durant 16 setmanes. Es recuperarà la teràpia en el cas que els nivells de CD4 caiguin per sota d’aquest nivell o la càrrega viral superi les 100.000 còpies / ml durant tres setmanes.
La companyia espera presentar dades procedents d’aquests assaigs clínics al llarg d’aquest any 2012.
La justificació teòrica per emprar aquestes tècniques per modificar els limfòcits-T CD4 s’ha de buscar en el cas de Timothy Brown (durant molt de temps conegut simplement com ‘el pacient de Berlín’), un home amb VIH que, pel fet que presentava un quadre de leucèmia, va ser sotmès a dos trasplantaments de cèl · lules mare procedents d’un donant que presentava dues mutacions en el gen que codifica el CCR5 (CCR5 delta 32), una procedent del seu pare i una altra de la seva mare, i era incapaç genèticament de produir cèl · lules CD4 amb uns coreceptors CCR5 funcionals. En el cas de Brown, la teràpia amb les cèl · lules mare no només li va permetre curar la seva càncer, sinó que també sembla que li ha permès lliurar-se de la infecció per VIH. Fins ara, cap de les proves a les quals ha estat sotmès detectar la presència del virus en el seu organisme.
El procediment resulta massa car i perillós com per utilitzar-lo de forma general, però va servir com a prova que era possible eliminar el virus i es va començar la recerca d’altres tècniques més assequibles i segures per fer el mateix, com per exemple l’anomenada de ‘dit de zinc ‘. No obstant això, malgrat el prometedora que resulta aquesta teràpia, es troba en les seves primeres fases i els científics demanen prudència, ja que encara hi ha moltes incògnites respecte a la seva eficàcia.
Font: http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/17-01-12 Aidsmeds
Referències: Comunicat de premsa de Sangam Biosciences (2012.01.09): Sangam Biosciences announce Initiation of Two New Phase 2 HIV Clinical Trials.